文章来源：药明康德
日前，全球知名科技媒体《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）公布了2023年的“全球十大突破性技术”，生命科学领域独占三席。它们将对我们的生活产生重大影响，不但有望为常见疾病带来一劳永逸的治疗方法，还可能解决移植器官短缺的全球性难题。
年度突破：基因编辑降低高胆固醇 相关机构：Verve Therapeutics，Beam Therapeutics，Prime Medicine，Broad研究所
去年，新西兰的一位女性成为首例通过基因编辑治疗来永久降低胆固醇水平的患者。《麻省理工科技评论》的文章指出，这可能是CRISPR基因编辑技术的一个转折点。自从CRISPR基因编辑工具问世以来，它的应用已经从实验室转向临床开发，然而第一批在研疗法聚焦于罕见遗传疾病。降低高胆固醇的疗法具有更为广泛的潜力。
这一降低胆固醇的基因编辑疗法由Verve Therapeutics公司开发，它是基于单碱基编辑技术，这一技术与CRISPR相比更为精准。单碱基编辑无需切断DNA双链，就能够完成基因的精准编辑。如果说CRISPR-Cas9技术是修改基因组的“剪刀”，那么单碱基编辑方法就是“铅笔和橡皮”，可以擦除并重写基因中的一个字母。理论上，它可能降低脱靶效应，带来更高的安全性。
而由刘如谦博士联合创建的Prime Medicine公司更近一步，其称为先导编辑（Prime editing）的基因编辑技术不但能够将任何碱基转换为其它碱基，而且可以将DNA片段精准地插入基因组中。这让替换造成疾病的基因成为可能。
▲先导编辑系统不但能进行任何碱基之间的转换，而且可以插入或删除特定的DNA序列（图片来源：Prime Medicine公司官网）
这些新的基因编辑技术有望扩展基因编辑可以治疗的疾病领域，他们不再是局限于遗传病，未来有一天，人们可能通过在基因组中添加基因片段，预防高血压或其它疾病，这可能造福全球广泛人口。
不过业界专家也指出，扩展基因编辑治疗疾病的应用范围需要对基因编辑治疗的获益/风险比做出全面的衡量。在刚刚结束的2023药明康德全球论坛上，斯坦福心血管研究所所长，美国心血管协会新任主席Joseph Wu博士在被问及使用基因编辑降低胆固醇的前景时表示，利用基因编辑一次性降低那些具有高风险患上心血管疾病的患者的胆固醇具有合理性。在更为广泛的患者群体中使用基因编辑，则需要将基因编辑与目前已有的降脂疗法（比如他汀类药物）的获益/风险比进行比较。基因编辑具有一次治疗，终身获益的潜力。在基因治疗造福大众的转折点，其潜在脱靶效应带来的长期影响也需要足够的临床数据进行评估。
▲斯坦福心血管研究所所长，美国心血管协会新任主席Joseph Wu博士在2023药明康德全球论坛上分享心血管疾病新药开发的洞见
年度突破：让移植器官短缺成为过去 相关机构：eGenesis，Makana Therapeutics，United Therapeutics
2022年，57岁的David Bennett先生成为首名接受猪心移植的患者。借由这项工作，马里兰大学的研究人员在探索经过基因编辑的猪心能否维持人类生命的道路上迈出了关键性的一步。
全球每年有大约13万患者接受器官移植来挽救他们的生命，然而因为等不到合适的器官而去世的患者人数要多得多。解决这一挑战的一个策略是使用动物器官，然而异种器官移植需要克服的一个重大挑战是人体的免疫排斥。
目前多家生物技术公司正在使用基因编辑对猪进行改造，消除激发人体免疫反应的抗原，同时添加其它基因让猪器官与人类器官更为相像。植入到Bennett先生体内的猪心包含了10种基因编辑。虽然Bennett先生在接受猪心移植两个月后去世，但是研究人员并没有观察到典型的免疫排斥现象。而在猪心中发现的猪巨细胞病毒可能对移植后果产生不良影响。基于这些经验教训，研究人员计划在更多的患者中开展临床试验，探索异种器官移植的潜力。
在刚刚结束的药明康德全球论坛上，拜耳Leaps高级副总裁兼负责人Juergen Eckhardt博士在展望未来时，也认为十年之后，异种移植将成为现实，需要移植器官的患者不用再苦苦等待。
▲拜耳Leaps高级副总裁兼负责人Juergen Eckhardt博士在2023药明康德全球论坛对10年后的医药发展做出展望
此外，研究人员正在利用人类细胞从头构建复杂组织和器官，有些3D打印技术已经能够构建肺的基本结构，其它工程化技术能基于干细胞培育出小型的类器官，它们可以模拟特定人类器官的功能。
《麻省理工科技评论》的文章指出，不管是源于动物，还是在工厂中利用人类细胞构建，源源不断的器官供应能让移植手术更为常见，让更多患者能够获得新生。
年度突破：分析远古DNA 相关机构：马克斯·普朗克进化人类学研究所，哈佛大学David Reich博士实验室
以往，科学家们需要寻找许多古人类遗骸的牙齿或骨头才能够发现保存足够完整的样本进行分析。然而随着更加创新、经济的测序科技的开发，解密受损DNA不再是件难事，古DNA分析领域亦开启崭新的一页。今天科学家们甚至可以对沾有尼安德特人尿液的土壤中的微量DNA进行分析，而不再需要从牙齿或骨头来提取DNA。而这项被称之为古遗传学（paleogenetics）的新领域，也随着去年11月斯万特·帕博（Svante Pääbo）博士获得诺贝尔生理学或医学奖桂冠而广为人知。
古DNA分析技术的进展使得科学家们能够获得古人类基因的大量数据。在2010年，科学家们所拥有的古人类全基因组数据样本仅有5例。然而这项数值在近年有了飞跃性的成长，科学家们在2020年已经掌握了5550位古人类的全基因组数据。而这项突破也使得科学家们发现了两种已经灭绝的人类种族——吕宋人（Homo luzonensis）与丹尼索瓦人（Denisovans），并且还发现现代人类其实带有大量丹尼索瓦人与尼安德特人的基因。
▲帕博博士从已灭绝人类的骨样本中提取了DNA。他最早从德国尼安德特获得了一块骨头的碎片，之后也曾使用来自丹尼索瓦洞穴的骨片进行分析。进化树显示了智人与这些已灭绝古人类之间的关系，也显示了帕博博士发现的基因之间的转移（图片来源：参考资料[2]）
除了在考古学上的进展外，古DNA分析技术也为历史学家解开过去无从知晓的谜题。例如，分析结果证实，印度人口的祖先其实来自许多不同、混合的背景，这项发现降低了种姓制度对社会的影响。此外，在针对来自西西里（Sicily）2500年前战场上DNA的分析发现，古希腊军队的构成远比历史学家过去所描绘的来得复杂、多元。不仅如此，这些古样本的分析也回答了与现代健康相关的谜团。在去年，科学家们识别了一种突变能够提高对黑死病40%的存活率——然而却也同时增加带有此突变个体罹患像是克罗恩病（Crohn’s disease）之类的自身免疫疾病的风险。
也许随着不同文化对待人类遗骸的态度会影响学者们在古DNA研究上所欲探讨的问题，然而无疑的是，古DNA所带来的启示已经改写了我们对历史的认识。
参考资料：
[1] 10 breakthrough technologies 2023. Retrieved January 11, 2023, from https://www.technologyreview.com/2023/01/09/1066394/10-breakthrough-technologies-2023/
[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022, Retrieved October 3, 2022, from https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/press-medicine2022.pdf
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