文章来源：生物制药小编
过去几十年来，癌症治疗产品仅限于影响快速分裂细胞的全身性细胞毒性药物，包括癌细胞和健康组织。20世纪90年代末和21世纪初，随着旨在利用癌细胞遗传易感性的靶向治疗的出现，癌症治疗的格局发生了巨大变化，对癌细胞进行选择性杀伤。曲妥珠单抗（一种抗 HER2 抗体）于1998年获批用于乳腺癌，伊马替尼（一种小分子BCR–ABL抑制剂）于2001年获批用于慢性髓性白血病，开创了精准肿瘤学时代。
肿瘤学批准的总体趋势
2000年01月01日至2022年10月31日期间，FDA 批准的206种不同的肿瘤治疗产品分配至99个亚类，并分为三组（细胞毒性药物、靶向药物和靶向生物制剂）。
图1. 自2000年以来 FDA 通过作用机制批准的肿瘤治疗产品
总体而言， 206种截然不同的肿瘤产品获得了573个肿瘤适应症批准，其中50个批准是针对细胞毒性药物，277个是针对靶向药物，246个是针对靶向生物制剂 (2a)。
图2. 自2000年以来肿瘤治疗适应症批准的趋势
在批准率方面，5年期间评估的平均年度批准从2000-2004年的7.4/年增加至2017年11月-2022年10月的56/年（增加757%）。自2009年以来，这一趋势完全是由靶向药物和生物制剂的年批准率增加所驱动，而细胞毒性药物批准率相当低。2000-2019年靶向药物的获批率略高于靶向生物制剂，但2020-2022年靶向生物制剂的获批率超过靶向药物。
总体而言，肿瘤药物批准率的增加可归因于每年新的不同产品数量的增加和每种不同产品批准数量的变化增加。
治疗产品批准的数量和时间因疾病部位而异。自2015年以来，肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统癌症、乳腺癌和白血病获得的批准最多，在过去8年中，每种癌症获得了≥35项批准。
pembrolizumab 是一种抗 PD1 抗体，于2017年首次获得site-agnostic批准，用于治疗某些高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 实体瘤患者。目前有7种不同产品获得了8个site-agnostic的批准，均用于实体瘤。
治疗产品类别的趋势
图3. 各产品类别的批准趋势
激酶抑制剂是一类靶向药物，与所有其他类别相比，不同产品的数量最多，批准数量最多。批准数量第二高的类别是ICI，这是一类靶向生物制剂，尽管2011年才首次进入市场，不同产品的数量排在第五。
自2000年以来，5个截然不同的产品分别获得了12个或更多的批准：3种ICI（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿特珠单抗）、1种抗血管内皮生长因子（受体）(VEGF(R)) 构建体（贝伐珠单抗）和1种激酶抑制剂（伊马替尼）。
分子靶标和通路的趋势
206种获批用于肿瘤适应症的产品有83个分子靶标。大多数靶标是由单个基因编码的蛋白质 (n = 73)；其他靶标包括两种融合蛋白、两种蛋白复合物、两个蛋白家族、一种氨基酸、一种糖脂、一种肽和DNA。获批最多的分子靶点是PD1（又称PDCD1）、EGFR和BCR—ABL1融合蛋白，PD1的批准 (76) 是 EGFR(30) 的两倍多。PD1 仅通过 ICI 靶向作用，EGFR通过多个产品类别（激酶抑制剂、抗 TAA 抗体和双特异性结构）靶向作用，BCR–ABL1仅通过激酶抑制剂靶向作用。因此，ICI和激酶抑制剂部分通过大量批准少数靶蛋白，对肿瘤治疗产品产生了影响。
生物标志物定义人群的趋势
测序技术的进步和对癌症基因组的探索，促进了通过分子改变对癌症类型进行亚分类，使利用癌细胞易感性的疗法得以开发，并开创了精准医疗时代。尽管大多数肿瘤学批准 (61.1%) 是针对生物标志物未选择的人群，但38.9%（573例中的223例）的肿瘤学批准是针对生物标志物定义的人群。有7项批准 (1.2%) 同时批准了生物标志物定义和生物标志物未选择的适应症。
图4. 生物标志物定义人群的批准趋势
生物标志物最常用于靶向药物的批准（49%的批准），而靶向生物制剂的批准中仅有35%使用了生物标志物。在生物标志物定义的人群中，只有一种细胞毒性药物获得批准，这是与生物标志物阴性肿瘤的靶向生物制剂联合用药（2019年批准培美曲塞联合帕博利珠单抗和铂类药物化疗用于无 EGFR 或 ALK 畸变的转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的初始治疗）。13个特定疾病部位的生物标志物被用于批准，但目前还没有在3个疾病部位（脑、肝和多发性骨髓瘤）使用生物标志物的批准。
单药和联合治疗批准的趋势
自2000年以来，单药适应症约占肿瘤产品批准的2/3（551例中的364例），约1/3（551例中的187例）的批准为联合适应症。细胞毒性药物联合使用比例最高（占批准的52%），其次是靶向生物制剂（占43%）；靶向药物联合使用频率较低，联合适应症仅占本组批准的23%。
图5. 单药和联合药物获批的趋势
某些产品类别比单药更常联合使用，包括天冬酰胺耗竭剂（100%联合使用）、微管抑制剂 (80%)、抗 VEGF(R) 结构 (76%)、抗 TAA 抗体 (75%)、核输出抑制剂 (67%)、DNA损伤剂 (53%) 和放射治疗抗体 (50%)。对于所有其他产品类别，单药适应症比联合用药更常见。
对于一些疾病部位，联合适应症也比单药适应症更常见。50%以上联合适应症获批的疾病部位包括多发性骨髓瘤（66%联合用药）、结直肠癌 (65%)、乳腺癌 (63%)、脑癌 (60%) 和头颈癌 (57%)。
监管途径的趋势
加速批准 (AA) 途径是1992年引入的传统批准的替代产品批准途径，最初集中于在 HIV/AIDS 危机期间加速产品开发。该途径是针对治疗严重或危及生命疾病（包括肿瘤疾病）的产品的加速计划，基于合理可能预测临床获益的终点的改善，并在后续试验或试验中证实获益。71%(407/573) 的肿瘤学批准使用常规批准 (RA) 途径，29%(166/573) 使用 AA 途径。
虽然近年来 AA 总数有所增加，但这反映了分析期内治疗产品批准率的整体增加，而不是 AA 在肿瘤学中的使用百分比增加。在过去5年中，AA的平均年百分比为28.4%（中位数27.3%；范围24.6-34.4%）。总体而言，在过去5年中，AA通路的使用略有下降并趋于稳定。AA 最常用于靶向生物制剂 (31%AA)，靶向药物使用频率略低 (29%)，细胞毒性药物使用频率最高 (20%)。
图6. 肿瘤学批准的监管途径趋势
总结
总体而言，到目前为止，二十一世纪肿瘤治疗产品开发的步伐和创新有所增加。随着许多有前景的方法和进一步创新的领域，这些趋势可能会继续，导致肿瘤治疗和癌症患者结局的进一步改善。
参考文献： Scott, E.C., Baines, A.C., Gong, Y. et al. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00723-4
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作者：张虎
